(stab)作为温和有效的还原亚胺的试剂，在众多的文献中都得到了支持。在还原胺化反应结束后，对于那些既不耐酸也不耐强碱的还原产物，我们通常使用过量的碳酸氢盐溶液淬灭反应混合物以中和任何剩余的活性试剂。但是最近我们在工厂中试时就几乎发生一场事故，就是还原胺化结束后的废水产生大量的气体将储存罐挤压的显著变形，最后确定的根本原因是完全淬灭的废水中，过量的和过量的的缓慢反应，缓慢产生二氧化碳。
最近，我们在做这一步反应的api(如上图所示)，和以前一样，先生成亚胺2，然后用醋酸硼氢化钠还原，碳酸氢钾的溶液淬灭反应，整个过程都没有问题，但是废液放置在废液间的时候，发现存储的铁通严重变形。
在中间体2生成以后，1，将stab分三批缓慢加入反应混合物中，保持搅拌过夜，然后依次加入甲醇和碳酸氢钾溶液，在加入甲醇期间，未观察到放热或者气体溢出;然后在加入碳酸氢钾溶液时有明显的气体放出，这期间放出的气体经过检测大部分是二氧化碳。2，将stab分三批缓慢加入反应混合物中，保持搅拌60分钟，将反应和后处理的废液放置在密闭的桶中，大约24小时后，发现桶明显凸起。通过事故调查评价试验表明，鼓泡内的气体可能只含有二氧化碳气体，没有明显的氢气。至于气体在储存过程中为何会延迟产生气体的机理任不是很明确。
为了确认硼酸和碳酸氢钾在室温(即25”c)下的反应倾向，我们设计了一套专门的装置，将从中试工厂反应后获得的样品装入试剂盒中，并监测几天的压力。两天后，观察到内部压力增加了10 psi。
为了进一步验证这一假设，将硼酸和碳酸氢钾水溶液的混合物，按照与工厂废液一致的成分比例，充入模拟转鼓装置，并监测压力。作者注意到，在实验室环境温度下制备混合物后，在设备装料后的初始压力监测中，没有明显的反应迹象(即气体析出)。然而，在~48h静置后，观察到大约9 psi的内部压力增加。这一观察结果与工厂废液样品测试结果一致，并证明废液鼓包的可能原因是过量的碳酸氢钾和硼酸副产品的反应，这些副产品在储存时缓慢释放二氧化碳。应注意的是，虽然未经测试，但储存温度的显著升高可能会增加从溶液中析出的二氧化碳的速率和总量。在调查完成后，我们对工艺进行了优化更新，包括对废液在进行储存和现场转移之前进行酸化。
通过对gepotidacin 合成中亚胺还原过程的淬灭之后反应废水产生气体的研究，我们基本可以确定是因为硼酸和废液中的过量的碳酸氢盐缓慢的反应，但是考虑到硼酸和碳酸氢钾盐的相对pka值，在储存的废物桶中缓慢产生二氧化碳的这种副反应是无法预料的。为了避免这种类型的潜在危害，用碳酸氢盐淬灭的还原胺化过程中的废液应储存前酸化，从而使其不活泼。
由此可见，对于一些常见的反应，以及一些我们不可预料的废液中，我们还是要多留心多注意，不要想当然的认为不会反应或者没有危害，特别是炎热的夏天即将到来，在实验室或者放大车间，大家要考虑到工艺开发过程中的复杂性，要通过全面的危害评估和风险评估来支撑我们的工艺。
参考文献：
publication date:april 6, 2020;doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00085