引言
上周，arcutis biotherapeutics, inc.，一家处于早期商业阶段的生物制药公司，宣布美国食品和药物管理局（fda）已批准zoryve（roflumilast）乳膏 0.3% 的新药申请 (nda)，用于治疗 12 岁或以上患者的斑块型银屑病。zoryve是第一个被批准用于治疗斑块型银屑病的局部磷酸二酯酶4（pde4）抑制剂，它可以快速清除银屑病斑块并减少身体所有受影响区域的瘙痒。
zoryve 临床数据
该批准基于关键的dermis-1和dermis-2 iii期研究的综合结果。在这些试验中，与对照组相比，使用zoryve治疗的患者在第8周取得研究者全球评估（iga）成功的患者显著增多。iga成功定义为清除（0）或几乎清除（1）的iga评分，以及iga评分较基线提高≥2级。
zoryve早在第2周就改善了瘙痒的严重程度。三分之二的患者在基线时具有4或更高的最差瘙痒数值评分（wi-nrs），他们在第8周时瘙痒减少了>4分。
zoryve也是唯一一种在治疗间擦性银屑病（斑块型银屑病的变型之一，好发于身体皱褶部位）中被明确证实有效的外用药物，通过间擦性 iga（i-iga） 成功率来衡量：dermis-1中为72%对14%，dermis-2中为68%对 17%，时间为治疗的第8周 ，p<0.0001。
在这两项试验中，zoryve表现出良好的安全性和耐受性。在dermis-1和2中报告的最常见不良反应，其发生率超过对照组患者的发生率，包括：腹泻（3%）、头痛（ 2%）、失眠（1%）、恶心（1%）、应用部位疼痛（1%）、上呼吸道感染 （1%）和尿路感染 （1%）。
在一项开放标签的长期安全性试验中，239 名继续使用zoryve治疗至少52周的患者中，有45%在第52周被评估为“清除”或“几乎清除”的 iga。
zoryve 还在关键次要终点（包括银屑病区域严重程度指数-75 (pasi-75) 以及患者对瘙痒、疼痛和脱屑等体征和症状的感知测量）上显示出统计学上的显著改善。在这两项研究中，与对照组相比，zoryve在第4周和第8周时改善了银屑病的整体体征和症状。
pde4
pde（磷酸二酯酶）超家族包含pde1~pde11。pde4酶是pde超家族中的含有4个亚种（pde4a-d）的家族，在t细胞、b细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞和内皮细胞等炎性细胞中均有表达，它可以特异性地水解camp的3'，5'磷酸二酯键以产生5'腺苷单磷酸（5'-amp），进而调控促炎、抗炎细胞因子的产生。
pde4抑制剂通过抑制camp的水解，有效增加camp的水平，并激活蛋白激酶a（pka），从而抑制nfκb和nfat等信号通路而减少下游细胞因子和趋化因子的释放来抑制炎症。这些因子控制炎症介质如il-2、il-4、il-6、il-31和tnf-α的表达，继而调控t细胞、th2细胞等细胞的炎症反应，如中性粒细胞脱颗粒、趋化和对内皮细胞的黏附。
图源：phosphodiesterase-4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
除了t细胞和th2细胞，抑制pde4可以抑制巨噬细胞、树突状细胞（dc）、th1、th17细胞的炎症反应，并干扰b细胞的表型和功能。
因此pde4靶点被广泛应用于各种炎性疾病药物的开发，比如呼吸道疾病（慢性阻塞性肺病，哮喘），各种皮肤病（银屑病，特异性皮炎等），以及免疫系统疾病（系统性红斑狼疮，风湿性关节炎等）。pde4抑制剂的开发可以追溯到上世纪90年代，截止现在仅有3款药物获批，由于pde4各个亚型的结构相似度极高，目前已经开发的抑制剂大多无法区分几种亚型，导致口服用药容易产生严重的恶心呕吐，此类抑制剂的应用在临床上的应用比较受限。
后来一些新开发的一些pde4抑制剂多转向局部用药，比如克立硼罗软膏（辉瑞1016年52亿美元收购，同年上市），或者吸入制剂。而ensifentrine是一款创新的pde3/4双靶点同时抑制的混合抑制剂。pde3能够同时水解camp和 cgmp，其抑制剂研究主要集中在其对心血管系统的影响上，但pde3抑制剂还表现出血管舒张作用；其血管舒张作用主要归因于cgmp依赖的蛋白激酶pkg，通过抑制pde3升高cgmp可以激活pkg，并通过pkg依赖的途径启动平滑肌松弛。与pde4双重抑制不仅可以减轻pde4单靶点抑制带来的副作用，而且治疗效果也比单靶点抑制剂更好，提高其临床可用性。
