1972年，shioiri, t.等人首先报道了利用dppa通过羧酸-磷酸混酐进行酰胺化【j. am. chem. soc. 1972, 94, 6203.】。但是还没有利用此方法进行大量合成的报道，可能与此试剂相对昂贵，易爆和高毒有关。多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如(dpp-cl)、(decp)、(dppa)、硫代二甲基磷酰基叠氮(mpta)、氯(bop-cl)。
另外有更加适合放大的制备羧酸-磷酸混酐的试剂被发现，如正丙基膦酸酐(t3p)和乙基甲基次膦酸酐(empa)，下面作详细介绍。
，通常被称为t3p，是在1980年作为肽偶联剂被开发出来的【angew. chem., int. ed. engl. 1980, 19, 133.】。在过去的十年中，这种试剂已经实现了大规模制备酰胺【(a) synthesis 2013, 45, 1569. (b) synlett 2000, 1369. (c) synlett 2007, 1328.】。
t3p有以下优点：一、毒性低(ld50>2000 mg/kg);二、稳定好可以长期保存;三、操作方便(50%的有机溶剂溶液，如etoac, dmf或mecn都可以买到);四、水溶性副产品很容易被提取到水中;五、对于含有α-手性中心的羧酸底物，t3p可以很好的抑制差向异构化。
乙基甲基膦酸酐(empa)在大规模酰胺化反应中远不如t3p常见【tetrahedron 1995, 51, 12047】。但empa对水解的稳定性增强，允许在水中合成肽。然而，其相对较高的毒性(ld50 = 7 mg/kg)和需要从药物中进行清除，导致该试剂在工业大规模生产上的使用受到限制。用empa活化酸的机理与用t3p相似。
反应实例
t3p was dosed to a mixture of acid, amine, and pyridine in 2:1 v/v mecn/etoac. this solvent ratio, upon quenching with 0.5 m aqueous hcl, provided the direct-drop crystallization of free base amide 112 (34.1 kg, 88% yield) with high purity (>99% achiral, 0.5% ent-112) and purging of pyridine, excess aminonicotinate 111, andt3p byproducts to the mother liquor。
【org. process res. dev. 2012, 16, 1635】
【org. process res.dev. 2009, 13, 900】
【org. process res. dev. 2007, 11, 539】
【tetrahedron 1995, 51, 12047】