基因药物通常由含工程化基因构建体的载体或递送系统组成,其活性成分可为dna､rna､基因改造的病毒､细菌或细胞,通过将外源基因导入靶细胞或组织,替代､补偿､阻断､修正特定基因,以达到治疗和预防疾病的目的。基因药物是当今最前沿的药物开发领域之一，在治疗遗传病、癌症、糖尿病，预防传染病等方面正不断取得突破性进展，主要包括遗传病治疗病毒、溶瘤病毒、基因编辑药物、mrna药物、小核酸药物等，本文将重点对小核酸药物进行介绍。
图：主要基因药物类型
一、小核酸药物特点及发展历程
小核酸药物又称rnai(rna interference)技术药物。所谓rnai“核酸干扰（rnainterfering）”，是指长链双rna（dsrna）被剪切为sirna（小干扰rna）后，与蛋白质结合形成sirna诱导干扰复合体（risc），risc再与互补的mrna（信使rna）结合，使靶基因mrna降解，最终沉默特定基因表达，从而实现对病人体内特定靶基因表达进行调控的基因治疗。狭义的小核酸是指介导rnai的短双链rna片断，即sirna；广义的小核酸范围则涵盖了sirna、mirna（微小rna）和反义核酸等。
小核酸药物的aso技术和rnai技术先后于二十世纪70年代和90年代出现，大量科研力量聚焦于新领域，同时获得了制药工业界广泛的关注，小核酸药物领域由此进入了早期的研发探索时期。2005年到2016年期间，由于小核酸技术领域的技术瓶颈迟迟没有获得突破，药物本身的特性以及商业化进程中的种种问题导致该领域进入了一段震荡发展的时期。2018年fda批准首个基于rnai原理的sirna药物。经历了40余年的发展，小核酸药物产业化的大幕正在缓缓拉开。
小核酸药物发展历程如下图：
二、新药研发第三次浪潮
小核酸药物主要包括反义核酸（aso）、小干扰rna（sirna）、微小rna（mirna）、小激活rna（sarna）、信使rna（mrna）适配体（aptamer）、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物（arc）等。
图：aso作用原理
图：mirna作用原理
相比抗体药，核酸药物研发阶段不需要进行复杂蛋白修饰和cmc开发（工艺和质量控制），生产阶段制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病；具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，有望形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。
三、小核酸药物行业发展现状
2019年全球小核酸药物市场规模为13.29亿美元，随着小核酸药物技术的逐渐成熟，应用领域将不断拓宽，市场规模将不断增长，预计2024年全球小核酸药物市场规模将达到35.73亿美元。
从治疗领域占比情况来看，小核酸药物研发的重点治疗领域包括杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病，其中杜氏肌营养不良占比达到25%，癌症占比为10%，口腔修复科占比为7%。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，故未来将在多个领域大展身手，预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域中将有不俗表现。
四、全球小核酸药物竞争格局
国外企业小核酸药物研发概况
目前全球上市的小核酸药物共有14款，包括4款sirna药物和9款aso，1款核酸适配体，约80%的产品是2015年以后上市，绝大多数适应症为遗传病。ionis、alynlam、sarepta是小核酸药物三巨头，拥有丰富的研发管线。
表：全球上市小核酸药物
国内企业小核酸药物研发概况
2005年左右，随着梁子才、陆阳等一批小核酸领域领军科学家归国创业，我国小核酸药物迎来快速发展。目前中国小核酸制药产业现状：领军企业开始出现（小核酸制药-瑞博生物、圣诺制药；小核酸原料药-吉玛、锐博、合全、凯莱英）；在若干技术上与世界先进并跑（如瑞博和圣诺的“递送系统”）。小核酸药物均处于临床和临床前研究阶段，代表企业有苏州瑞博、圣诺制药、舒泰神、西安荣清畅等。
五、小核酸药物开发关键环节
小核酸原料药生产使用固相合成技术，在工艺开发、工艺放大和质量控制上存在较高壁垒，小核酸原料药固相合成配套设备、洁净环境等前期投入非常大，同时生产需符合 gmp要求。因此，国内有能力生产小核酸原料药的企业较少，
相关产业配套尚不完善，随着市场需求的增加，能否保证小核酸药物的及时供应成为产品开发和商业化成功的重要挑战。此外，核苷单体是小核酸原料药的关键物料，符合质量要求的核苷单体及时供应是小核酸药物商业化的关键因素。全球仅有为数不多的合格供应商，近年来核酸类药物和诊断试剂的开发对核苷单体的需求急剧增加。原料药合成过程中的化学修饰技术和制剂工艺中的递送技术是小核酸药物成功最关键的因素。小核酸药物在人体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短，同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免疫反应。另外，如果不能进入细胞实现胞吞，小核酸药物将无法发挥作用。通过化学修饰和递送系统可以解决这些问题。
六、小核酸药物未来发展趋势
未来随着小核酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，小核酸药物将深入影响罕见病治疗和促进肿瘤的治疗，市场需求和市场规模将持续扩大。
材料源自华经产业研究院和药链圈