多肽疫苗是一种按照病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学多肽合成技术制备的疫苗。
面对棘手的新冠疫情，尽管已有多款新冠疫苗为人类建立起一道有效的防护墙，但这道防线仍然存在缺口，例如对免疫缺陷人群保护不足。无论是先天性免疫缺陷，还是由癌症、感染等造成的继发性免疫缺陷，当这类人群无法正常产生足够的b细胞时，他们在接种疫苗后形成的体液免疫非常有限，因此依然是新冠感染的高危人群。要为这类人群提供有效、持久的防护，有一种策略是诱导产生针对新冠病毒的特异性t细胞免疫。而正在研发中的多肽疫苗，正是通过一次注射，诱导机体产生类似于自然感染时的t细胞免疫。
covac-1多肽疫苗：在对covac-1的首次临床评估中，共招募36名受试者，年龄在18-80岁之间，接种一剂肽疫苗。接种28天后，所有受试者均表现出sars-cov-2特异性t细胞应答，效果至少持续3个月。研究者发现，疫苗诱导的t细胞应答优于自然感染新冠病毒所诱导的应答，而且几种新冠病毒变异株也不改变疫苗诱导的t细胞应答，即新冠病毒即使发生突变，该疫苗也仍对变异株有效。
acvac-1多肽疫苗：axon neuroscience开发的acvac-1多表位肽疫苗。acvac1是一种预防性covid-19疫苗，旨在保护健康个体免受感染，并且利用其研发经验优势，重点关注免疫力较弱的老年人，axon已经证明其疫苗接种平台即使在70岁以上的人群中也能诱导足够高的抗体反应。
从疾病治疗领域来看，全球在研多肽疫苗研发热点大多集中在肿瘤、感染、神经系统疾病三大类疾病：
在上述几大类型的疫苗中，抗肿瘤多肽疫苗研发最为集中。随着人们对肿瘤免疫认识的加深，以及基于肿瘤疾病的高度异质性，针对肿瘤相关抗原（taa）设计的个性化多肽疫苗受到越来越多的关注并在近几年取得了一定突破。个性化多肽肿瘤疫苗属于免疫治疗方法。基于宿主免疫及人类白细胞抗原，预测并设计多肽疫苗，接种后能更迅速有效地诱导宿主产生抗肿瘤免疫力。
多肽肿瘤疫苗设计流程如下图所示：
图源：doi10.1038/nrurol.2017.77
1.通过下一代测序和表位测序技术，寻找taa衍生短肽（10个氨基酸左右）
2.收集患者外周血单核细胞（pbmc），确定hla（人类白细胞抗原）表型
3.结合上两步结果，筛选预测并设计短肽
4.接种疫苗后诱导tta特异性细胞毒性t淋巴细胞（ctl）产生抗肿瘤活性
由于短肽疫苗仅诱导ctl细胞，引起的免疫反应不够充分，需辅以对应设计的长肽加强免疫反应以达到治疗效果。长肽主要是根据hla表型加以设计，一般由15个以上的氨基酸组成。长肽自身不具生物活性，经由树突细胞吸收和加工后诱导cd4 和cd8 t细胞活性，并保持二者平衡，而不会引起免疫耐受。
除基于taa设计的多肽疫苗外，另一类基于新抗原（neoantigen）设计的个性化多肽疫苗也在研发中。理论上而言，新抗原疫苗相较于taa疫苗的优势在于下述两点：首先，新抗原仅由肿瘤细胞表达，因此可以引发真正的肿瘤特异性t细胞反应，从而防止对非恶性组织的“脱靶”损伤。其次，新抗原是源自体细胞突变的从头表位，这使得该类疫苗有可能规避t细胞中心对自身表位的耐受性并因此诱导其对肿瘤的免疫反应。下图描述了新抗原多肽疫苗的设计过程，与taa疫苗设计有一定类似之处。对肿瘤组织和外周血单核细胞进行dna和rna测序，分别鉴定肿瘤新抗原和hla表型以预测并定制对应多肽。
图源：doi10.1038/nature22991
虽然个性化多肽疫苗是为每个患者定制以期达到最佳治疗效果，但这种方式也存在着耗时长、成本高等缺点。因此非个性化多肽疫苗的研发也具有重要意义，以解决更大的临床未被满足需求，代表药物例如sellas生命科学集团公司研发的galinpepimut-s（gps）。
图源：doi10.1080/13543784.2021.1928635
gps是一种靶向wt1蛋白的癌症疫苗，wt1（野生wilms肿瘤基因1）被美国国家癌症研究所（nci）列为免疫疗法第1靶点，具有高度肿瘤选择性。gps由4条多肽链构成，针对wt1的25个表位，同时激发cd4 和cd8 t细胞反应。由于wt1基因已在多种肿瘤中被发现过表达，因此预计gps可针对多达20余种肿瘤，目前已开展研究的适应症包括乳腺癌、肺癌及多种髓系恶性肿瘤如急性髓细胞白血病（aml）。2020年底，sellas和思路迪生物医药签订独家许可协议，授予思路迪在大中华地区（中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和商业化gps及其下一代七价免疫疗法（gps ）的权利。
polypepi1018也属于非个性化疫苗，由6种长肽构成，包含7种肿瘤特异性抗原的12种免疫原性表位。在2020年的asco大会上，polypepi1018用于一线化疗后作为转移性结直肠癌维持治疗的ⅰ期临床试验结果公布。
结直肠癌（crc）是全球第三大最常见的癌症，仅次于肺癌和乳腺癌。在crc分子分型中，微卫星不稳定型（msi-h）患者的预后要好过微卫星稳定型（mss），并且还有免疫检查抑制剂可以使用，而对于85%mss-crc患者来说往往免疫治疗效果不佳，临床迫切需要更加有效的治疗方案。在该ⅰ期临床试验中，11名接种疫苗的患者有4名病情进展，4名病情稳定，3名患者部分肿瘤缓解，其中2名的肿瘤已缩小到可以接受手术的范围。因此，polypepi1018可有效恢复患者的免疫反应，并初步证明了疫苗对mss-crc肿瘤具有早期临床活性的证据，能够有效的延缓肿瘤进展。
不同于传统的减毒疫苗和灭活疫苗，多肽疫苗通过合成而得，相较于传统疫苗具有众多优点，但同时为避免损害正常细胞，其免疫应答较弱，在体内无法激起足够强烈的t细胞反应，须与佐剂一起使用。
尽管尚未有药物在fda或ema获批，但多肽疫苗的研发从未停止，基于多肽自身的优势，多肽疫苗的前景仍然广阔，也必将对多种疾病尤其是肿瘤、新冠疫情的防治起到重要作用。
下表所列为全球代表性多肽疫苗研发情况（仅包括研发进度在临床ⅱ期及以上的多肽疫苗）。
本文摘自---有机化学网