笔者根据美国fda亚博平台下载官网的公开信息，解读2023年一季度获fda药物评估和研究中心（cder）批准上市的小分子药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。以下文字内容大多参考自fda官方的药物说明书和分子结构图底下的参考资料。部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。
一季度获批药物汇总
2023年一季度（1-3月）fda批准上市了13个药物，包括：
1）10个小分子药物：见下图小分子总结；
2）2个单抗：分别靶向淀粉样蛋白β（治疗阿尔茨海默病）、pd-1（治疗merkel细胞癌）；
3）1个酶：α-甘露糖苷酶（治疗α-甘露糖苷贮积症）。
1/20/2023: brenzavvy (bexagliflozin)基本信息：bexagliflozin是theracosbio研发的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (sglt2) 抑制剂，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前已经有多个sglt2抑制剂上市，其中恩格列净（empagliflozin）和达格列净（dapagliflozin）占据的市场份额最高，2021年的销售额分别为58.29亿美元和32.74亿美元。sglt2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重新吸收过滤后的葡萄糖和钠，当sglt2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少。bexagliflozin还是第一个获fda批准的猫用sglt2抑制剂。
分子设计思路：天然产物根皮苷（常见于苹果根皮中）是sglt1（主要在肠道表达）和sglt2的抑制剂，目前上市的多个sglt2选择性抑制剂都是在根皮苷结构的基础上进行优化改造。
1/27/2023: jayprica (pirtobrutinib)基本信息：pirtobrutinib是由lilly公司开发（该药物最初由redx pharma研发，后续被loxo oncology以4000万美元收购，lilly又于2019年以约80亿美元收购loxo）的非共价btk激酶抑制剂，用于治疗至少二线全身治疗（包括btk抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤（mcl）的成年患者。pirtobrutinib与btk野生型和c481突变体结合，从而抑制btk激酶活性。
分子设计思路：pirtobrutinib是针对btk c481s（c481是第一代共价抑制剂的共价结合位点）突变的非共价抑制剂，没找到pirtobrutinib的药物发现文章。
1/27/2023: orserdu (elacestrant)基本信息：elacestrant是由stemline therapeutics（意大利药企menarini group子公司）开发的口服雌激素受体拮抗剂（selective estrogen receptor degrader，serd），用于治疗在至少一种内分泌治疗后疾病进展的，er /her2-、esr1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性。elacestrant在体外和体内均表现出抗肿瘤活性，包括对氟维司群、cdk4/6抑制剂耐药的er /her2-乳腺癌模型以及具有雌激素受体1基因 (esr1) 突变的模型。此前，serd只有氟维司群（峰值销售超过十亿美元）于2002年上市，且需要肌肉注射给药。分子设计思路：没找到elacestrant的药物发现文章。口服serd的研发绝非易事，sanofi和roche的candidates都未能达到pfs的主要终点，目前临床阶段最值得期待的是az的camizestrant（azd9833）。
2/1/2023: jesduvroq (daprodustat)
基本信息：daprodustat是由gsk开发的口服hif-ph（缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶）抑制剂，用于每日一次治疗接受透析至少四个月的成人因慢性肾病 (ckd) 引起的贫血。抑制hif-ph可以稳定缺氧诱导因子，从而导致促红细胞生成素和其他参与纠正贫血的基因转录，类似于人体在高海拔地区发生的生理效应。ckd是一个日益增加的全球健康负担，影响着全世界7亿患者，据估计1/7的患者还患有贫血。ckd在美国影响着大约3900万人，其中大约600万人患有贫血。美国大约有810,000名终末期肾病 (esrd) 患者。其中，有558,000名患者接受透析。
分子设计思路：脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase, ph）属于含铁双加氧酶，ph需要2-氧代戊二酸 (2-og) 作为底物和铁作为辅助因子，daprodustat（gsk-1278863）是以2-og类似物nog为原型，添加嘧啶三酮骨架得到。
2/17/2023: filspari (sparsentan)基本信息：sparsentan是由travere therapeutics公司开发的每日一次的口服药物，选择性靶向内皮素-1和血管紧张素 ii（igan疾病进展中的两个关键途径），是第一个用于治疗igan疾病的非免疫抑制疗法。igan是一种罕见的进行性肾脏疾病 (rkd)，也称为berger病，其特征是iga（一种帮助身体抵抗感染的免疫球蛋白）在肾脏中积聚。iga的沉积导致肾脏正常过滤机制崩溃，尿液中出现血液（血尿）、蛋白质（蛋白尿），且肾功能逐渐丧失。igan是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型，全球患者多达150,000人，也是肾小球疾病导致肾衰竭的主要原因。值得一提的是，travere公司的创始人是臭名昭著的martin shkreli，为了摆脱和创始人的关联，改为了现在的名字。分子设计思路：sparsentan最早由bms研发，几经易手直到2012年才到travere手中。结合at1受体拮抗剂厄贝沙坦（1997年上市）和eta受体拮抗剂bms-193884（terminated in phase 2）的优势片段，再对侧链和异恶唑磺酰胺部分进行sar优化potency和口服生物利用度得到sparsentan。关于sparsentan的更多信息可以查看这篇文章《》。
2/28/2023: skyclarys (omaveloxolone)
基本信息：omaveloxolone是由reata pharmaceuticals开发的first-in-class口服药物，用于每天一次治疗16岁及以上的弗里德赖希共济失调（friedreich’s ataxia）。friedreich’s ataxia是由编码线粒体蛋白frataxin的基因突变引起的。功能性frataxin的丧失会破坏铁硫簇的生物合成，诱导线粒体功能障碍并增加对氧化应激的敏感性。该疾病会对脊髓、周围神经和大脑造成进行性损伤，导致肌肉运动不协调、平衡不良、行走困难、言语和吞咽能力改变以及寿命缩短。omaveloxolone的治疗机制尚不清楚，一般认为其属于nrf2激活剂（五环三萜类），通过抑制keap1激活抗氧化转录因子nrf2起作用。在美国，估计有5,000人患有弗里德赖希共济失调。
分子设计思路：omaveloxolone属于五环三萜类分子（cyanoenone triterpenoids），是天然产物oleanolic acid（齐墩果酸，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等生物活性）的衍生物。大致的改造思路是增加迈克尔受体（亲电）基团，引入吸电子氰基进一步增强了反应性，从而提高抗氧化和抗炎活性并降低ros水平。
3/9/2023: zavzpret (zavegepant)基本信息：zavegepant是pfizer研发的cgrp（calcitonin gene-related peptide，降钙素基因相关肽，血管扩张神经肽）受体拮抗剂，适用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗。zavegepant是第三代高亲和力、选择性和结构独特的小分子cgrp受体拮抗剂，也是临床开发中唯一具有鼻内和口服制剂的cgrp受体拮抗剂。cgrp是偏头痛的重要biomarker，在偏头痛发作时病人血液中的cgrp浓度明显上升。分子设计思路：通过调研期刊和专利，总结已知cgrp受体拮抗剂共有的结构特征，得到hit，其ki为0.55 nm，但该分子是cyp3a4的有效抑制剂且溶解性较差。对苯并噻吩侧链进行sar，发现7-甲基吲唑在显著提高了活性且对cyp3a4有可接受的抑制。此外，在对喹唑啉酮的c-8位引入氟原子后，得到分子2（bms- 694153）。不过2在水溶液中易被氧化，为此用缺电子sp2的次甲基替换对氧化敏感的苄基亚甲基，同时对哌啶-哌啶侧链进行简单的sar改为n-甲基哌啶基-哌嗪（有两个可质子化的氮，提高水溶性），得到了bms-742413（即上市药物zavegepant）。更多关于zavegepant的更多信息可以查看这篇文章《》。
3/10/2023: daybue (trofinetide)基本信息：trofinetide是由acadia pharmaceuticals公司（与澳洲neuren pharmaceuticals合作）开发的第一个用于治疗2岁及以上的rett综合征患者的药物（口服溶液）。rett综合征是一种复杂、罕见的神经发育障碍，通常由mecp2基因的基因突变引起，该基因的缺陷已被证明会导致突触通讯受损。rett综合征的特点是在6-18个月之前有一段正常发育期，随后出现显著的发育倒退。分子设计思路：trofinetide是igf-1（胰岛素样生长因子1）的氨基末端三肽（甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸，gpe）的合成类似物（脯氨酸上多了一个甲基取代），提高了trofinetide对蛋白酶活性的代谢抗性和口服利用度，从而延长半衰期并做到口服给药。关于trofinetide的更多药物研发信息可以参考这篇文章《》。
基本信息：rezafungin是由cidara therapeutics开发的每周一次的棘白菌素（注射），用于治疗成人念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。rezafungin通过抑制(1→3)-β-d-葡聚糖合酶从而扰乱真菌细胞壁的完整性来发挥作用。自1974年发现了第一种棘白菌素类（环状六肽）抗真菌药物（棘白菌素b）以来，有多个半合成的衍生物上市。
分子设计思路：卡泊芬净（caspofungin，2001年在美国上市）、米卡芬净（micafungin，2005年在美国上市）、阿尼芬净（anidulafungin，2006年在美国上市）和瑞扎芬净（rezafungin，2023年在美国上市）是半合成的棘白菌素类抗真菌药物。如下图所示，细框表示源自真菌代谢的天然产物前体，粗框为半合成的上市药物。anidulafungin用烷氧基三苯基侧链取代天然存在的脂肪酸侧链降低了棘白菌素 b 的溶血作用。rezafungin是阿尼芬净的结构类似物，其中r2位置的半缩醛胺被胆碱胺醚取代。通过这种修饰，提高了药物在溶液中的稳定性和药代动力学，并延长了药物在体内的作用。
3/24/2023: joenja (leniolisib)基本信息：leniolisib是由pharming（从诺华获得许可）开发的口服pi3k-δ（活化磷酸肌醇3-激酶-δ）激酶抑制剂，用于治疗12岁及以上患者的pi3k-δ综合征 (apds)。leniolisib通过阻断 pi3k-δ的活性结合位点来抑制pi3k-delta。在酶活测定中，leniolisib对pi3k-delta的选择性高于pi3k-alpha（28 倍）、pi3k-beta（43 倍）和pi3k-gamma（257 倍），以及其它的激酶组。在细胞测定中，leniolisib降低了pakt通路活性并抑制了b细胞和t细胞亚群的增殖和激活。分子设计思路：研究人员根据此前得到的pan-pi3k/mtor分子bez235，简化分子得到核心骨架2，随后进行sar优化对pi3k-δ的选择性得到化合物3，再优化对herg的抑制和代谢不稳定性得到分子4，最后再进行sar并提高结晶体的溶解度得到leniolisib。