4-1bb,又名cd137,是一种t细胞共刺激分子，属于肿瘤坏死因子受体（tnf）超家族的重要成员，主要表达于活化的cd4 和cd8 t细胞，及自然杀伤细胞（nk细胞）等。
4-1bb与其配体的相互作用可为t细胞的活化提供独立于cd28信号之外的第二信号。当两者结合时，共刺激信号可促进t细胞的增殖和活化，并抑制活化诱导的细胞凋亡（t细胞程序性死亡的一个主要类型，简称aicd），进而增强t细胞的免疫杀伤功能。同时，还诱导单核细胞、树突状细胞等活化，促进细胞因子的分泌，使这类细胞在免疫调节中发挥作用。
与4-1bb有关的信号通路，参与自身免疫性疾病、肿瘤、病毒感染、移植排斥反应、炎症等疾病的免疫调节过程。研究发现，抗 4-1bb 激动性抗体可以诱导 cd8 t 细胞释放更多的效应分子，增加增殖，减少 cd8 t 细胞的凋亡，从而增强抗肿瘤免疫力。
4-1bb被认为是增强抗肿瘤免疫的一个极具潜力的靶点，目前围绕该靶点药企已经研发出了多款药物（详见下表），这些药物类型主要是单特异性抗体和双特异性抗体。然而，4-1bb靶向抗体药物的研发并不顺利，bms的urelumab（bms-663513）是第一个进入临床试验的4-1bb靶向药物，但在早期临床试验中显现出肝脏毒性，且似乎与药物靶标和剂量有关，这险导致该药物被放弃。2012年，urelumab重新进入临床试验，目前正在进行研究urelumab联合其他药物共同治疗胶质母细胞瘤、胰腺癌等实体瘤的潜力。辉瑞utomilumab（pf-05082566）在低剂量下安全性似乎很好，这给研发人员又带来了新的希望。
天演药业的adg106以一种天然的类似配体的方式激活4-1bb，同时阻断4-1bb配体介导的负反馈信号，并拥有特异性fc受体交联反应，这使该药能够在激动该靶点与靶点诱导的毒性之间取得良好的平衡。最新临床试验数据显示：adg106在高达5mg/kg剂量下的爬坡和剂量拓展实验中显示了良好的安全性和耐受性。而且该剂量远高于讫今报道的大多数抗4-1bb激动剂的最高可耐受剂量。
科望医药的es101是一款全球首创的四价双特异性抗体，同时靶向pd-l1和4-1bb，该药能够使4-1bb抗体集中激活参与肿瘤微环境的t细胞，从而避免了4-1bb单药的系统性毒性，解决了此前类似单抗药物在临床研发中的难题。
天境生物的tj-cd4b(tj033721）是一款靶向肿瘤抗原密蛋白18剪切体2（claudin 18.2）和4-1bb的创新双特异性抗体，独特的4-1bb结合表位使其仅在与claudin 18.2结合时才会激活t细胞，这使该药能避免因4-1bb广泛表达而过度激活t细胞所引起的肝毒性并降低全身免疫反应风险。临床前研究显示：即便在claudin 18.2低表达的情况下，tj-cd4b仍能与肿瘤病灶结合，并产生优于其它4-1bb单克隆抗体的免疫活性。
ibi319是信达生物和礼来合作开发的一款pd-1和4-1bb靶向双抗，其pd-1抗体采用信迪利单抗序列，双抗构建采取礼来自主开发的双抗技术。临床前研究显示，ibi319具有明显优于pd-1单抗的药效，且安全性良好，无肝毒性等副作用。
除了研发4-1bb靶向药，研究人员还试图通过将4-1bb添加在car的胞内域来改善car-t产品持久性，例如药明巨诺的瑞基奥仑赛、传奇生物/杨森的cilta-cel、西比曼生物的c-car039、驯鹿医疗/信达生物的ct103a等car-t产品均包含4-1bb共刺激结构域。
为了加速4-1bb靶向药物的研发，全球药企达成多项合作。
本文摘自---药融圈